Loading

Chứng histidine huyết

Histidinemia

Chứng histidine huyết là một rối loạn chuyển hóa histidine di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường do thiếu men histidase. Thiếu hụt men gây nên tăng thải histadine và dẫn xuất của nó qua đường niệu, làm tăng nồng độ histadine trong máu và trong dịch não tủy (CSF) và làm giảm nồng độ urocanic acid trong máu và da. Hầu hết các trường hợp được phát hiện nhờ chương trình tầm soát sơ sinh. Tỷ lệ chứng histadine huyết tại Bắc Mỹ khoảng 1/12000 trẻ qua tầm soát trên 20 triệu trẻ sơ sinh.

Hầu hết các trường hợp rối loạn chuyển hóa này là lành tính, mặc dù trong vài trường hợp bất thường có thể có hại và gây ra bệnh hệ thần kinh trung ương. Chứng histadine huyết từ mẹ là lành tính. Chế độ ăn kiêng histadine làm giảm mức histadine huyết nhưng hình như không được chỉ định, đối với hầu hết bệnh nhân, do bệnh không có biến chứng trong rất nhiều trường hợp. Men histadase ở người, histadine ammonia-lyase (HAL), nằm trên nhiễm sắc thể 12q22-q24.1. Chưa xác định cấu trúc phân tử và nguyên nhân chính xác suy giảm histidase trong chứng histadine huyết.

Định nghĩa / tiêu chuẩn chẩn đoán

Chứng histadine huyết là một rối loạn chuyển hóa histidine bẩm sinh gây ra do thiếu hụt men histidase, một loại men chuyển hóa từ histidine sang urocanic acid. (Hình 1).

Hậu quả sinh hóa của ức chế chuyển hóa bao gồm:

→ Tăng nồng độ histidine trong máu và dịch não tủy

→ Tăng nồng độ dẫn xuất histidine trong nước tiểu

→ Giảm nồng độ urocanic acid trong máu và da.

Dấu hiệu điển hình thấy trong chứng histidine huyết là tăng đặc hiệu histidine huyết từ 70-120 μM (giá trị bình thường) lên 290-1420 μM.

Tần suất

Chứng histadine là rối loạn chuyển hóa bẩm sinh thường gặp nhất. Tỷ lệ báo cáo dao động từ 1/8600 (Quebec) đến 1/180000 (New York). Tỷ lệ phối hợp qua tầm soát hơn 20 triệu trẻ sơ sinh vào khoảng 1/12000. Tần suất đặc biệt cao ở Nhật (1/9600).

Đặc điểm lâm sàng

Chậm phát triển tâm thần và khó phát âm thường gặp ở các trường hợp được chẩn đoán trong thập kỷ đầu tiên sau khi tìm ra chứng histadine huyết (La Du, 1978). Trên thực tế, khó khăn phát âm xảy ra thường xuyên đến nỗi được cho là dấu hiệu đặc trưng của rối loạn này (Witkop & Henry, 1963 và Ghadimi và Partington, 1967). Tuy nhiên, sự phối hợp này dường như không chắc chắc, vì hầu hết các trường hợp khó phát âm có chậm phát triển tâm thần hoặc trí tuệ thấp. (Lott và cộng sự, 1970; Gordon, 1970). Rất nhiều trường hợp không thấy chậm phát triển tâm thần hoặc khó phát âm gợi ý rằng các bất thường lâm sàng này xuất hiện một cách trùng hợp chứ không phải do rối loạn chuyển hóa.

Các dữ kiện sau đó củng cố quan điểm coi chứng histadine huyết là lành tính. Trong một nghiên cứu theo thời gian tiến hành tại Massachussetts, 20 trẻ mắc chứng histidine huyết do tầm soát nước tiểu sơ sinh định kỳ phát hiện ra, và 6 trẻ cùng huyết thống do gia đình phát hiện, tất cả đều không được điều trị, có biểu hiện phát âm bình thường và chỉ số IQ tương đương với trẻ không mắc chứng histidine có cùng huyết thống (107 +/- 12 so với 108 +/- 11). (Levi và cộng sự, 1974). Các nghiên cứu sau đó trên trẻ mắc chứng histidine huyết phát hiện qua tầm soát sơ sinh cũng kết luận tương tự, tại Los Angeles (Alfi và cộng sự, 1978), và tại Nhật (Tada và cộng sự, 1982). Widhalm và Virmani cũng báo cáo IQ bình thường ở những trẻ Úc bị mắc chứng histadine huyết do tầm soát sơ sinh phát hiện ra, bao gồm cả những trẻ không điều trị và có điều trị bằng chế độ ăn kiêng thời kỳ trẻ em. Các nghiên cứu theo thời gian và ngược thời gian (Rosenmann và cộng sự, 1983; Coulombe và cộng sự, 1983) cùng chỉ ra rằng kiểu không đáp ứng hệ thần kinh trung ương (sa sút trí tuệ, chậm phát triển phát âm, động kinh, rối loạn hành vi hoặc học tập) trên quần thể bệnh histidine huyết không cao hơn so với tỷ lệ các rối loạn chức năng này trên quần thể không mắc chứng histidine huyết. Dựa trên những dữ kiện này, Scriver và Levy (1983) đề xuất chứng histidine huyết không phải là một “bệnh” trên người, mặc dù nó có yếu tố nguy cơ phát triển không phù hợp hệ thần kinh trung ương, đặc biệt trong một số trường hợp điển hình, chẳng hạn như thiếu ô-xy thời kỳ chu sinh. Các tác giả còn đề xuất chứng histidine huyết có thể bao gồm nhiểu hơn một loại thiếu hụt men histidase, một thể lành tính hơn và ít gặp những thay đổi không thích ứng. Nhiều bất thường đơn lẻ và bất thường thần kinh đơn thuần xuất hiện ở chứng histidine huyết (Levy, 1989). Bao gồm thất điều tiểu não (cerebellar ataxia), não úng thủy (hydrocephalus), rối loạn tinh thần (emotional disturbance), lùn, chậm phát triển xương, rối loạn động kinh, nhiễm khuẩn tái phát, dậy thì sớm, thiếu máu không tái tạo bẩm sinh, xuất huyết giảm tiểu cầu, và nhiều bất thường bẩm sinh khác.

Thiếu hụt urocanic acid trong chứng histidine huyết có thể ảnh hưởng một hoặc cả hai chức năng của urocanic acid: chất bảo vệ tia cực tím và chất trung gian ức chế miễn dịch toàn thân với tia cực tím (Taylor và cộng sự, 1991a) do đó có thể gây rối loạn về da ở các bệnh nhân chứng histidine huyết.

Chứng histadine huyết từ mẹ

Có ít nhất 53 đứa con của 21 bà mẹ mắc chứng histidine huyết đã được ghi nhận mắc bệnh (Bruckman và cộng sự, 1970; Neville và cộng sự, 1971; Lyon và cộng sự, 1974; Armstrong, 1975; Tada và cộng sự, 1982; Matsuda và cộng sự, 1983; Levy và Benjamin, 1985). Không có bằng chứng xuất hiện histidine huyết từ mẹ do ảnh hưởng bất lợi từ bào thai.

Quản lý điều trị

Điều trị ăn kiêng histidine làm giảm nồng độ histidine trong máu. Tuy nhiên, hiếm khi phải điều trị vì 99% bệnh nhân không cần thiết phải điều trị và 1% có thể có hiệu quả (Scriver và Levy, 1983). Thông tin điều trị chi tiết có thể tham khảo thêm từ Levy, 1989. Các nghiên cứu tiếp theo cho thấy nếu cần điều trị thì có thể điều trị thay thế men. Men histidase được đóng gói trong vỏ nang cellulose-nitrate nhân tạo (Khanna và Chang, 1990). Vỏ nang bảo vệ hoạt động của men histidase và cho phép giảm đáng kể histidine trong ống nghiệm. Chưa có báo cáo nghiên cứu hệ thống này trên cơ thể con người.

Nguyên nhân

Sinh hóa:

Thiếu men histidase hoạt động được xác nhận là một khuyết tật men trong chứng histidine huyết (La Du và cộng sự, 1962). Thiếu hoạt động men histidase trong chứng histidine huyết thể hiện trong mẫu lấy từ gan và da (lớp sừng), hai tổ chức bình thường thể hiện men này (La Du và cộng sự, 1962, Auerbach và cộng sự, 1967.

Di truyền:

Chứng histidine là một di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường. Men histadase ở người, histadine ammonia-lyase (HAL), nằm trên nhiễm sắc thể 12q22-q24.1 (Taylor và cộng sự, 1991b). Suchi và cộng sự, (1995) đã nhân bản và phân lập gen HAL. Đây là bản gen đơn dài xấp xỉ 25kb và chứa 21 exon. Đã xác định vài vị trí liên kết ở gan và các yếu tố chuyển mã biểu bì đặc hiệu ở vùng 5’flanking cho thấy việc mã hóa histidase có thể được điều chỉnh theo phương cách mô đặc hiệu. Đa hình đã được xác định trên exon 16. Một chuỗi tetranucleotide đa hình lặp lại tại intron 8 cũng được mô tả tại ổ gen HAL (Marffei và cộng sự, 1997).

Một số trường hợp mắc chứng histidine huyết kèm theo chậm phát triển tâm thần hoặc các bất thường khác có thể do hội chứng gen kế cận (contiguous gene syndrome) do có báo cáo cho thấy có sự đứt đoạn kèm theo bao gồm một phần vùng 12q22-24.1. (Funderburk và cộng sự, 1984; Naccache và cộng sự, 1984; Chan và cộng sự, 1990). Từ các trường hợp này, có thể kết luận rằng sự đứt đoạn lớn tại vùng xung quanh ổ gen HAL đã xảy ra, gây ra thiếu hụt thần kinh, nhưng không phát hiện trường hợp nào thể hiện sự đứt đoạn gen HAL.

Mặc dù chưa xác định cấu trúc phân tử và nguyên nhân chính xác suy giảm histidase trong chứng histadine huyết, nhưng ít nhất trong một vài bệnh nhân, đã xảy ra đột biến tại vùng mã gen HAL (Kuroda và cộng sự, 1982; Shin và cộng sự, 1983; Suchi và cộng sự, 1996.

Phương pháp chẩn đoán

Chẩn đoán chứng histidine huyết dựa vào tìm thấy nồng độ histidine cao trong máu và tăng thải histidine trong nước tiểu. Imidazole pyruvic acid chuyển hóa trong nước tiểu có thể dễ dàng tìm thấy bằng thử nghiệm ferric chloride (ferric chloride test) (La Du, 1978). Thông tin chẩn đoán chứng histidine huyết có thể tham khảo thêm từ Levy, 1989.

Tầm soát trẻ sơ sinh

Hầu hết chứng histidine huyết được phát hiện qua tầm soát trẻ sơ sinh định kỳ. Tầm soát đã xác định được trẻ nhiễm chứng histidine huyết căn cứ vào nồng độ histidine cao trong mẫu thử máu (Alm và cộng sự, 1982; Tada và cộng sự, 1984; Amador và Carter, 1986) hoặc trong mẫu thử nước tiểu (Levy và cộng sự, 1972; Lemieux và cộng sự, 1988). Ngoại trừ Quebec, nơi vẫn tiếp tục làm tầm soát sơ sinh bằng nước tiểu, hiện nay không còn tầm soát trẻ sơ sinh để phát hiện chứng histidine huyết nữa (Levy và cộng sự, 2003).

Các vấn đề chưa giải quyết

Cấu trúc phân tử và nguyên nhân chính xác suy giảm histidase trong chứng histadine huyết cần phải tiếp tục xác định.

Nguồn: Histidinemia, Prof Harvey Levy, Department of Pediatrics, Genetic Service, Children’s Hospital, Harvard Medical School. (www.orpha.net)